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責任編輯/林翊庭
核稿編輯/王子維
我們都希望討厭的事可以一勞永逸，特別是打針和生病這種折騰人的事。但很不幸的，因為每年流行的流感病毒株不同，舉凡你所知的H1N1、H3N1病毒，讓我們每年都要挨上一針疫苗。你一定抱怨過，怎麼有那麼多種病毒株呢？你一定好奇過：”H”和”N”分別代表什麼意思？我們又是怎麼知道每年會流行哪種病毒？究竟有沒有能夠對付所有流感病毒的疫苗呢？我們從流感病毒是什麼開始談起，聊聊疫苗如何作用和我們是如何預測每年流行的病毒種類，再來討論是否真的有讓你少挨幾針的方法。
四川變臉般的流感病毒
我們知道病毒介於生物和非生物之間，需要完全寄生在宿主身上，而病毒的構造不外乎是RNA或是DNA，以及外層的蛋白質殼和脂質外膜。流感病毒屬於單股且分段的RNA病毒，而且依照基質蛋白、膜蛋白和核蛋白的成分不同區分成A、B、C三型。其中A型在鳥類和人之間傳染 ; B型則只感染人類 ; C型則會感染豬和人，但案例十分少見 [1]。而”H”和”N”分別代表在病毒套膜上的兩種重要的醣蛋白——血球凝集素（Hemagglutinin, HA）和神經氨酸酶（Neuraminidase, NA），他們當中又可以細分成不同亞型（Subtype）。你可以把H和N分別想像成一個人的姓和名，流感病毒的姓氏——也就是H——總共有18個，而名——也就是N——則有11個 [2]。這兩種醣蛋白是流感病毒的名牌，身體裡的免疫細胞，如B細胞，可以辨認這些非自我的醣蛋白，產生專門對付他們的抗體。但姓和名可以隨意組合，不同的姓名也就對應到不同的人（流感病毒），而我們體內為了每種流感病毒量身打造的抗體，理所當然的無法完全通用。
或許你會問，H和N怎麼各會有不同亞型和不同的組合呢？這時我們就要來談談抗原微變（antigenic drift）和抗原移型（antigenic shift）。首先你要知道，RNA在複製時其實很容易出錯。當病毒的RNA飛快地複製時，出現鹼基的配對錯誤而形成突變，就稱為抗原微變。如果只是出現一兩個鹼基配對錯誤，那免疫系統也許還能夠辨認，但當錯誤累積到足夠量時，免疫系統就會將累積變異的HA和NA變異認成不同的亞型，原先的抗體自然也就不管用了。
既然有不同的亞型，那不同亞型之間又為什麼會互相搭配呢？還記得我們剛剛提到的A型流感病毒，宿主可能是不同種的動物。病毒在這些動物體內複製，並產生突變，出現不同種H和N的亞型。但如果這些不同亞型的病毒剛好同時感染了同一個細胞，有趣的事就發生了。當兩種流感病毒同時將自己的RNA送入宿主細胞的細胞核中時，就有機會發生基因重組（Reassortment）。舉例來說，H1N1和H3N2的病毒同時感染了豬隻，就有可能因為基因重組出現H3N1的新型病毒株。
年度流感疫苗如何對付病毒？
當一個新的抗原進入身體時，B細胞和輔助型T細胞能透過細胞介素（Cytokine）聯絡且激活身體裡其他的免疫細胞，如巨噬細胞、胞毒型T細胞來一起消滅抗原，這個過程稱為初級免疫。而為了下次入侵做準備，B細胞和T細胞在抗原第一次入侵時都會分化出記憶型細胞，這些細胞使得同樣或類似的抗原再次入侵時，能更快的分化出漿細胞和對應的抗體以執行免疫功能，這就是次級免疫。疫苗的出現，就是希望我們能在抗原第一次入侵時，就能達到次級免疫的防護效果。就像正式考試前可以寫簡單的練習題幫助學習一樣，科學家用甲醛將病毒去活化並加入流感疫苗中，就是給免疫系統的練習題。這些去活化的病毒進入人體後雖然無法感染細胞，卻能被免疫系統偵測到病毒套膜上的蛋白並產生記憶型細胞。當正式考試來臨，也就是病毒感染人體時，免疫系統就能更快的反應消除致病原。
有趣的是，施打疫苗後受保護的不只是自己，更是周遭的他人。別忘了，流感病毒需要完全寄生在宿主身上，如果身邊很少人接種疫苗，一旦病毒出現就很容易在沒有免疫力的人們周遭傳播，最後無一倖免。但如果身邊夠多人接種疫苗，病毒傳播的路徑就會受到阻礙，就為一群人中少數沒有接種疫苗的人提供了無形的保護。這樣的現象稱為群體免疫力（Herd Immunity）。
計劃趕不上變化——WHO如何預測今年將流行的病毒株？
我們都知道做出天氣預報需要許多數據，包括氣壓、氣溫、濕度、風向等參數，而預測年度流行的病毒株是全球共通的問題，需要有大範圍的數據做為考量。那麼，我們是如何取得數據呢？年度流感病毒株的選用以WHO為中心，透過在全世界各地區設立的病毒監測中心來回報流感病毒的檢驗結果。以台灣為例，疾管署透過在各醫院的檢驗醫學部獲得檢驗資料，上傳到疾病管制署的報告系統後，再將資料分享給WHO。由此，WHO的病毒專家就能得到全球的病毒動態，依照南北半球，分別給出3-4種年度可能流行的病毒株 [3]。你常聽到的三價流感疫苗指的就是選用三種當年度WHO認為可能流行的病毒株（通常是2種A型＋1種B型）。你一定會問：從18 x 11共198種病毒株中命中流行的病毒株真的可能嗎？其實如同前面所說，流感病毒雖然分為ABC三型，但只有A和B型是主要造成年度流行的病毒株，而台灣流行的A型病毒株主要是H1N1、H1N2、H3N2和H3N1，B型病毒株主要是山形株（Yamagata）和維多利亞株（Victoria）。其中B型病毒株更是較少變異，這有助於我們將猜測範圍大大的縮小，並不是近200種病毒株都有相等的機會造成大流行的。今年政府的公費疫苗更是將從3價疫苗改成4價，也就是選用2種A型和2種B型病毒株，提供民眾更強的保護力。
這時你想：如果還是沒有完全預測中當年流行的病毒株，是不是一定就會造成流行呢？其實不是的。在之前提到的病毒表面抗原HA其實分為兩個構造，分別是變異度較高的球型部位（Head Region）和變異度較低的莖部（Stem/Stalk Region）[4] 。有趣的是，容易造成流行的病毒株如H1、H2等在莖部的結構都非常相似[1]，而現在的疫苗誘發的抗體就有少量是針對這些病毒株的莖部 [5]，形成交叉保護（Cross Protection）。也就是說，就算出現沒有預測到的病毒株流行，施打疫苗產生的抗體還是能一定程度的提供保護。
出現了One-Size-Fits-All的流感疫苗？
像上一段提到的，既然我們無法預測變異度高的HA球型部位，也許我們可以轉向培養一種抗體，使其能夠專門攻擊在各病毒株之間結構相近的莖部構造，而這就是全能疫苗的雛形。在一篇2011年的研究說明已經找到一種抗體能夠辨識16個HA醣蛋白亞型 [6]。有趣的是，HA上有很多醣分子，這些醣分子會保護莖部不受到宿主免疫細胞的辨識。而現在面臨到的挑戰就是如何引導我們的身體大量地製造這樣的抗體。今年，中研院去除H1N1流感病毒的表面蛋白上成串的醣分子，只留下一個醣分子以維持其結構之穩定。研究人員將單醣病毒製成流感疫苗後，將新型疫苗和未移除流感病毒表面蛋白上的醣分子疫苗注入老鼠的身體裡，並將牠們感染不同的病毒株，來測試疫苗的交叉保護效果。結果發現，施打單醣疫苗的老鼠在面對不同病毒株攻擊時，有70%存活 ; 而施打未移除流感病毒表面蛋白上的醣分子疫苗的老鼠，只有大約30%的存活率 [7]。這顯示單醣病毒疫苗的防禦效果十分顯著。這項技術是目前傳統製造疫苗技術的改良，現在已經取得多國的專利。
流感疫苗可以說是人類和病毒大戰中不可或缺的武器，而疫苗的威力也隨著研究的進展，涵蓋的範圍越來越廣。也許你會擔心施打疫苗出現嚴重的後遺症，但疫苗和你服用的其他藥物一樣，都可能產生輕微的副作用，而嚴重的副作用發生的機率非常低，如胰臟炎等嚴重的消化系統副作用，發作機率只有 0.1 ~ 0.28% [8]。並不會因為施打疫苗而將自己暴露在危險之中。然而，再施打疫苗前還是要先確認自己的過敏病史，並和醫師討論當下的身體狀況和服用的藥物會不會影響疫苗的效力。最後，如果新型的流感疫苗能被應用，在未來到學校施打公費疫苗的護理師們，就不用每年都對著一群哭鬧著不要打針的小孩了！
看完文章後，你應該會知道：
流感病毒中H、N代表的意義和病毒如何進行抗原移型和抗原微變
WHO如何預測每年可能流行的流感病毒株以及交叉保護的作用
HA抗原莖部的新發現和中研院製作的單醣病毒疫苗如何解決流行病毒株預測失準的問題
參考資料：
[1] Scorza, F. B., Tsvetnitsky, V., & Donnelly, J. J. (2016). Universal influenza vaccines: Shifting to better vaccines. Vaccine, 34(26), 2926-2933.
[2] CDC 流感病毒介紹：
[3] 流感病毒防疫大作戰～流感疫苗新知 長庚醫訊第四十卷第十期
[4] Wei, C. J., Boyington, J. C., McTamney, P. M., Kong, W. P., Pearce, M. B., Xu, L., ... & Nabel, G. J. (2010). Induction of broadly neutralizing H1N1 influenza antibodies by vaccination. Science, 329(5995), 1060-1064.
[5] Ellebedy, A. H., Krammer, F., Li, G. M., Miller, M. S., Chiu, C., Wrammert, J., ... & Edupuganti, S. (2014). Induction of broadly cross-reactive antibody responses to the influenza HA stem region following H5N1 vaccination in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(36), 13133-13138.
[6] Corti, D., Voss, J., Gamblin, S. J., Codoni, G., Macagno, A., Jarrossay, D., ... & Silacci, C. (2011). A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins. Science, 333(6044), 850-856.
[7] Tseng, Y. C., Wu, C. Y., Liu, M. L., Chen, T. H., Chiang, W. L., Yu, Y. H., ... & Ma, C. (2019). Egg-based influenza split virus vaccine with monoglycosylation induces cross-strain protection against influenza virus infections. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(10), 4200-4205.
[8] Talbot, H. K., Dunning, A. J., Robertson, C. A., Landolfi, V. A., Greenberg, D. P., & DiazGranados, C. A. (2018, May). Gastrointestinal Events in High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine Recipients. In Open forum infectious diseases (Vol. 5, No. 6, p. ofy115). US: Oxford University Press.
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