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責任編輯/何亨彥
核稿編輯/林翊庭
難度：★★★★☆
應備知識：人體基本組織、基因學
連結大學：生理學、生物化學、微生物學
肥胖，二十一世紀的文明病，已經被WHO認定為一個全球性的疾病，成為了令許多人聞風喪膽的名詞。在過去的20年間，成年人肥胖的比例增加了一倍，而孩童的肥胖比例更是增加了兩倍[1]。
甚麼是肥胖？
但是，究竟甚麼是肥胖呢？首先，我們要先來認識一種廣泛分布於人體之中的基本組織—脂肪組織。人體的脂肪組織大致上分成兩種：棕色脂肪組織及白色脂肪組織。棕色脂肪組織主要是負責提供身體熱能。當天氣太冷時，我們有時候會不自覺的抖一下，這是為了補充身體缺乏的熱量。而棕色脂肪則是透過氧化組織內的脂肪酸提供非顫動產生的熱能。（有關身體產熱的相關詳情請見星星之火，可以燎原——淺談發燒的機轉「下視丘使身體產熱的方式」）相反的，白色脂肪組織是負責儲存人體能量的組織，這就是我們平時常說的「肥油」，也是造成我們肥胖的幕後黑手！這時的你如果認為脂肪組織裡只有脂肪細胞，只有滿滿的三酸甘油酯，那你就大錯特錯了！脂肪組織裡只有不到一半是脂肪細胞，其他的細胞包括：前脂肪纖維細胞（fibroblastic preadipocytes）是脂肪細胞的前身、血管內皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞、樹突細胞。而脂肪細胞內則包含了三酸甘油酯及膽固醇酯，這也就是為甚麼肥胖的人經常被檢測出三酸甘油酯或膽固醇異常。
至於是甚麼因素導致人們肥胖呢？最讓大家耳熟能詳的莫過於是飲食及生活習慣。當攝入的熱量遠大於代謝消耗掉的熱量時，多餘的熱量會以白色脂肪組織的型態儲存下來。日積月累，就成了老爸溫暖柔軟的鮪魚肚。其他造成肥胖的因素有：基因、代謝疾病、以及病毒感染…等。沒錯，你沒看錯，受到病毒感染也有可能造成肥胖。而且有趣的是，因為病毒感染而造成的肥胖，竟然不會增加血液中血清膽固醇（serum cholesterol）及三酸甘油酯（triglyceride）的濃度，甚至也能幫助血糖的恆定。究竟是怎麼回事？讓我們先從介紹腺病毒開始。
何謂腺病毒（adenoviruses）？
腺病毒，顧名思義，因為他對腺體有強力感染力因此得名。他是一種沒有套膜的雙股DNA病毒。與人類相關的腺病毒有超過50種，為了方便稱呼，研究人員們就用數字來標記，也因此出現Adenovirus36（Adv36）的命名方式。在臨床上，腺病毒感染以人體的呼吸道感染為最大宗，會造成發燒、喉嚨痛、流鼻水等症狀[註一]。現在的你可能很困惑，這不就是我們平常會遇到的病毒嗎？我天天喉嚨痛、流鼻水，可是也沒見我變肥胖阿？哈哈別急別急，讓我們再接著往下看！
腺病毒跟肥胖的關係
針對腺病毒跟肥胖的研究從1990年代開始，那時的科學家發現感染了SMAM–1這種腺病毒的鳥禽類，有比較大的機率產生肥胖。但是在進一步的分析下卻發現，感染了SMAM–1而肥胖的鳥禽與未被感染的鳥禽相較起來，他們有偏低的血清膽固醇跟三酸甘油酯濃度[2]。
在針對人類的研究方面可就更有趣了！有一部份的腺病毒會增加脂肪細胞分化的速率，例如Adv5跟Adv37；但也有另一部份的腺病毒並無這樣的效果，例如Adv2跟Adv31，而今天的主角Adv36則是屬於前者[3]。
根據一篇來自美國學者的研究，大約有30%的肥胖人類跟11%的非肥胖人類有感染Adv36[4]。之後，也陸陸續續有論文證實了Adv36與肥胖之間的關係。那麼，究竟腺病毒36是如何導致被感染者的肥胖呢？
腺病毒導致肥胖的機制
研究人員將受Adv36感染的小鼠與正常小鼠進行比對，發現受Adv36感染的小鼠在PPARγ及C/EBPβ這兩個基因的表現量是對照組的好幾倍以上，而這兩個基因正好負責調控脂肪的生成。進一步研究更發現Adv36是用一連串細胞訊息傳遞調控脂肪生成[5, 6]。
首先，Adv36基因序列中的片段E4orf1會活化兩個細胞訊息途徑：cAMP及PI3K，證據分別是與cAMP連結作用的cAMP反應元素蛋白（cAMP response element–binding protein, CREBP）及PKB的磷酸化增加。第二步，透過這兩個途徑引發基因級聯反應（gene cascade）。基因級聯反應就像是基因的骨牌效應，上游基因被啟動後所轉譯出的產物，能影響下游基因的基因表現。而這裡的基因級聯反應是先增強C/EBPβ基因的表現，再進一步增強PPARγ基因的表現，增加脂肪先驅細胞3T3–L1及人體脂肪幹細胞（human adult adipose tissue derived stem cell, hASC）等的複製、分化及脂肪累積速度。造成脂肪量增多，變成肥胖[5, 6]。
簡單的來說，Adv36是個大魔王，他的心腹E4orf1會派遣兩個傳令兵：cAMP 及PI3K傳遞訊息給前線總指揮官（C/EBPβ基因）。C/EBPβ基因再通知分區小隊長（PPARγ基因）執行「肥胖」任務！如此一來，個體就會因為感染了Adv36而肥胖。但是，Adv36而引發的肥胖跟其他因素引起的肥胖又有很大的不同。例如：較低的血清膽固醇跟三酸甘油酯濃度、及較穩定的血糖控制。怎麼回事呢？人們往往會把肥胖跟較高的血清膽固醇跟三酸甘油酯濃度、及糖尿病聯想在一起，但是受腺病毒所影響的肥胖怎麼會不在這樣的限制之下呢？
腺病毒與血糖控制的關係
關於受感染Adv36的肥胖個體擁有較低的血清膽固醇跟三酸甘油酯濃度的原因，至今仍然不明。至於Adv36與血糖控制的關係，則是與PI3K途徑有關。PI3K就是前面提到過的傳令兵之一喔。
在詳細說明Adv36控制血糖的機制之前，我們先來了解身體胰島素控制血糖的方法。胰島素控制血糖的路徑是由近端路徑及遠端路徑組成的。近端路徑包括讓胰島素結合到細胞膜上專屬的受器上（insulin receptor, IR），啟動胰島素結合蛋白（IRS1, IRS2），並啟動PI3K這個激酶。而遠端路徑則包括PI3K被啟動後的一連串生化反應，最後使得下游蛋白GLUT–1, GLUT–4產生作用，達到細胞吸收葡萄糖的最終效果。近端路徑及遠端路徑就像是胰島素的大小手臂，少了一個都會讓胰島素失去功能。第二型糖尿病就是因為胰島素的近端路徑出了問題，使得胰島素無法調節身體血糖。
回歸正傳，Adv36到底是如何影響人體血糖的調整呢？也許到這裡，聰明的你已經發現了一絲端倪。前面有提到過Adv36中的基因片段E4orf1能夠活化PI3K這個反應途徑，而PI3K也剛好是胰島素控制血糖的遠端途徑起點。因此Adv36可以增強胰島素的遠端途徑表現，使得下游蛋白GLUT–1, GLUT–4進行更多作用，讓細胞吸收更多的葡萄糖。雖然Adv36被發現會抑制胰島素的近端途徑，但是因為他能促進胰島素的遠端途徑，因此Adv36不會增加個體的胰島素抗性，甚至能減少個體的胰島素用量[7]。（胰島素抗性的相關資訊請見萬惡之源──反式脂肪究竟壞在哪？）
第二型糖尿病的病人是因為胰島素的近端路徑失去功能導致血糖控制不穩定，但是我們現在眼前就有一個完全獨立於近端路徑之外，又能增加遠端路徑表現的方法—Adv36！雖然Adv36在幫助維持個體血糖恆定的同時，也會造成肥胖，但是目前已經有研究證據顯示可以避免造成肥胖這個副作用[6]。這毫無疑問是糖尿病患者的一大福音，不過當然，我們還需要有更多的研究證據來證明並開發與Adv36相關的糖尿病新藥物。
從19世紀第一次發現病毒以來，人類投入了無數的資源想了解到底病毒從何而來，及他影響生命的各種機制。透過這些研究，我們雖然可以被動的制定對抗病毒的策略，但是倘若我們可以更主動的將部分機制應用於改善人類的生活，那便又能造福更多的人類！
看完這篇文章後，你應該會知道：
脂肪組織的組成包括脂肪細胞及其他細胞
腺病毒透過E4orf1基因與一連串反應導致個體肥胖
胰島素作用的生化途徑有分近端途徑及遠端途徑兩種
可利用Adv36對生物體的作用為靈感開發第二型糖尿病的新藥
參考資料：
[1] WHO website: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
[2] Dhurandhar, N. V., Kulkarni, P. R., Ajinkya, S. M., Sherikar, A. A., & Atkinson, R. L. (1997). Association of adenovirus infection with human obesity. Obesity research, 5(5), 464-469.
[3] Whigham, L. D., Israel, B. A., & Atkinson, R. L. (2006). Adipogenic potential of multiple human adenoviruses in vivo and in vitro in animals. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 290(1), R190-R194.
[4] Atkinson, R. L., Dhurandhar, N. V., Allison, D. B., Bowen, R. L., Israel, B. A., Albu, J. B., & Augustus, A. S. (2005). Human adenovirus-36 is associated with increased body weight and paradoxical reduction of serum lipids. International journal of obesity, 29(3), 281-286.
[5] Ponterio, E., & Gnessi, L. (2015). Adenovirus 36 and obesity: an overview. Viruses, 7(7), 3719-3740.
[6] Dhurandhar, N. V. (2013). Insulin sparing action of adenovirus 36 and its E4orf1 protein. Journal of Diabetes and its Complications, 27(2), 191-199.
[7] Pasarica, M., Shin, A. C., Yu, M., Yang, H. M. O., Rathod, M., Jen, K. L. C., ... & Dhurandhar, N. V. (2006). Human adenovirus 36 induces adiposity, increases insulin sensitivity, and alters hypothalamic monoamines in rats. Obesity, 14(11), 1905-1913.
[8] Engin, A. (2017). Fat cell and fatty acid turnover in obesity. In Obesity and Lipotoxicity (pp. 135-160). Springer, Cham.
[9] Trayhurn, P. (2013). Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity. Physiological reviews, 93(1), 1-21.
[10] Hegde, V., & Dhurandhar, N. V. (2013). Microbes and obesity—interrelationship between infection, adipose tissue and the immune system. Clinical Microbiology and Infection, 19(4), 314-320.
註一：在日常生活中，鼻病毒（Rhinovirus）才是造成上述感冒症狀的主因。
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