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責任編輯/何亨晨
核稿編輯/林翊庭
圖說美編/柯岱君
難度：★★★☆☆
應備知識：細胞分裂
連結大學：生物化學
2020年的今天，大家經歷了一場人們和病毒互相對抗的大戰，為了拿下台灣的控制權，防疫專家們一邊圍堵疫情，一邊研發可能可與之對抗的藥物；在幾十年前的戰爭是更加的血腥，為了取得海岸線的控制權，上百萬的同盟國盟軍瘋狂地衝向海灘，前面的士兵中槍倒下，後面的士兵藉機填補縫隙，繼續向前衝……。然而為甚麼士兵要一直向前把空隙補上呢？是上級長官的命令、是愛國的精神、還是心中的勇氣？這或許很難回答，但我們身體裡的細胞已經被科學家找出了一些蛛絲馬跡。
為甚麼我們的皮膚不斷有新的細胞可以頂替舊的細胞，不會不明不白地出現一塊凹洞？為甚麼在健康的狀況下，細胞不會一直長一直長，長到凸出來呢？那是因為有細胞分裂控制「細胞的生」、細胞凋亡控制「細胞的死」，才可以維持整體細胞數在一個正常的範圍內。細胞分裂大家應該蠻熟悉的，是先複製出兩倍的染色體和胞器，再從中一分為二的過程，那我們先把重點放在後者——細胞凋亡。
前線士兵的負傷退場——細胞凋亡（Apoptosis）
細胞凋亡是細胞最常見的死亡方式，它的另一個名字是系統性的細胞死亡（Programmed Cell Death），顧名思義，這是一個由複雜機制調控且有系統的細胞死亡過程，最常聽到的例子就是我們的手的成長過程。在胚胎時期，手掌就像一片扇子，或是像哆啦A夢的手，手指跟手指之間是有組織相連的，但在發育的過程中，這些組織經過細胞凋亡，變成我們現在看到的手指跟手指互相分開的手掌。另外，細胞凋亡在免疫中也扮演非常重要的角色，它可以幫助我們清理掉可能因為老化或是氧化壓力造成的不正常細胞，以防止癌細胞的生成。
因此我們可以合理的判斷如果細胞凋亡因為各種原因發揮不了功能時，就有可能出現癌細胞；相反的，如果細胞凋亡超乎正常的運作時，就會有很多細胞在不應該死亡時死亡，帕金森氏症、亨丁頓式舞蹈症、阿茲海默症都是因為細胞凋亡的過度表現，造成神經細胞死亡的嚴重疾病。
當細胞接收到細胞凋亡的訊號時，細胞會進行收縮，同時因為內部壓力的關係，細胞膜會出現小皰（Blebbing），也就是一個個向外的突起。此時細胞核內的染色質會不可逆的聚集濃縮，為核濃縮（Pyknosis），緊接著是核碎裂（Karyorrhexis），染色質不規則的散落在細胞質中。最後細胞會分裂成好幾個細胞膜包裹起來的空間，稱為凋亡小體（Apoptotic Body），附近的白血球在細胞膜損毀前，就會儘速處理掉這些凋亡小體。值得一提的是細胞在凋亡的過程中，並沒有出現細胞膜破裂的情形，這與細胞壞死（Necrosis）不同。細胞壞死時，細胞會脹大，同樣會出現核濃縮和核碎裂，另外還會出現細胞膜的裂解，造成細胞質流出，這通常會造成局部的發炎反應，也就是說會對周圍的細胞有負面的影響，而細胞凋亡則可以有效的回收細胞內的有用物質，而且不會發生發炎反應。
前線士兵與後方士兵的訊息傳遞
簡短介紹完控制「細胞的死」的細胞凋亡機制之後，我們回到最一開始的問題：為甚麼細胞會知道要生成多少個細胞呢？大家可以想像一下，士兵身上會背很多裝備，可能是武器、彈藥、或是名牌，這些東西在士兵移動的過程中多多少少都會發出一些聲音，而這些聲音就可以提醒後方的士兵：「這裡有我擋著！」一旦士兵中彈動彈不得而無法發出聲音時，後方的士兵會聽到「安靜」的訊號，這時他就知道：「前方需要填補空隙！」我們把這樣的場景套用回我們的身體，後方的士兵是具細胞分裂能力的幹細胞，前線士兵是腸上皮細胞（Enterocyte），而前線士兵身上的裝備就是細胞黏著分子中的E-Cadherin。
前線士兵身上叮叮噹噹的裝備——細胞黏著分子
細胞黏著分子（Cell Adhesion Molecules，CAMs）是一大群讓細胞跟細胞或是細胞跟胞外間質之間可以附著在一起的蛋白質，而Cadherins是對於脊椎動物相當重要的一群CAMs。我們身上的每一個細胞，依他們的種類，都會製造出至少一種的Cadherins，這些Cadherins上都有很多Ca2+的結合位，一旦環境中的Ca2+消失，會導致Cadherins的胞外部分變得軟趴趴的，很容易被蛋白水解酶分解掉。
重要的是一種稱為E-Cadherin的Cadherins，為甚麼會說E-Cadherin是士兵們身上的裝備呢？因為有研究發現在正常老鼠的腸上皮細胞中，E-Cadherin會正常地存在於細胞膜上和細胞之間，他們會發出「這裡有我擋著！」的訊號並抑制細胞分裂[1]；當科學家以調控基因的方法破壞E-Cadherin後，發現細胞分裂不再被抑制，整體腸上皮細胞的數量增加了70%[2]，也就是說E-Cadherin表現量降低之後，後方幹細胞會一直接收到「安靜」的訊號，引發細胞增生。在不經人為操作的條件下，甚麼情況會導致E-Cadherin表現量降低呢？就是前面提到的細胞凋亡！當細胞凋亡發生時，前線士兵因失血過多不再掙扎，那些掛在身上的裝備也不響了，「這裡有我擋著！」的訊號漸漸降低，取而代之的是「安靜」訊號！
後方士兵偵測「安靜」的耳朵——表皮生長因子受體（EGFR）
「安靜」的訊號對後方的幹細胞來說相當重要，在幹細胞上甚至有一種專門的接收器，那就是EGFR。EGFR（Epidermal Grow Factor Receptor）是一群在細胞膜上的穿膜蛋白，跟細胞的生長、增生、遷移都非常有關係，他們的結構主要可以分成三個部分：膜外、穿膜、膜內。膜外部分最重要的是與EGF（Epidermal Grow Factor）的結合位，而膜內則有酪胺酸激酶（Tyrosine Kinase）的區域，還有一個羧基結尾的尾巴。當EGFR接受到「安靜」訊號，也就是EGF的時候，會發生構型的變化，讓原本各自獨立為單體的EGFR兩兩結合成同型二聚體（Homodimer），另外羧基的尾巴會移動到對方的酪胺酸激酶的活化位，在此同時被磷酸化。這些被磷酸化的尾巴會引發後續一連串的傳訊途徑，在眾多分支中跟細胞增生比較有關的是Ras/Raf傳訊途徑。
後方士兵的思考和向前補的過程——Ras/Raf 傳訊途徑
當EGFR接收到EGF而形成磷酸化的尾巴時，（1）磷酸化的區域會接上Grb2，它的功能主要是召集Sos接上。（2）當Sos接上Grb2時，會發生構型的變化，讓Sos出現跟Ras的結合位。Ras是一種G蛋白，在不活化狀態時是與GDP鍵結，但與Sos的結合會讓Ras移除掉一個GDP，並接上GTP，成為活化狀態。（3）活化態的Ras會接上並活化另一個在膜上的激酶Raf，使Raf經過一些中間步驟後（4）活化下游的ERK1和ERK2。（5）而ERK1、ERK2會進入細胞核參與DNA的轉錄作用，他們會控制部分基因的表現，加快細胞週期，也就是加快細胞增生的速度。
最後幫大家統整一下整個從「細胞的死」到「細胞的生」的過程。一切的起頭是來自細胞凋亡，經歷凋亡的腸上皮細胞會失去細胞間的黏著蛋白質E-Cadherin，因為E-Cadherin消失，EGF大量表現，並接上細胞膜表面的EGFR，這時EGFR發生二聚化，產生磷酸化的尾巴，經由Ras/Raf的傳訊途徑活化ERK1和ERK2這兩種轉錄因子，藉此加速細胞的週期，達成細胞增生。
或許大家聽到這裡，會有一種這些都理所當然的感覺，但在幾年前，科學家們還不清楚到底細胞的生死之間有什麼樣的關聯。直覺告訴我們：在搶灘時，應該是後方的士兵不斷向前行，當前線士兵受傷後可以立刻補上，然而到了2017年，一篇在Nature上的研究才揭開了調控細胞恆定的面紗，研究人員一步步確認了細胞凋亡、E-Cadherin、EGF/EGFR對於細胞分裂和細胞總數的關係，最後才完成一個完整的「細胞死生」理論，說明細胞的生成並不是單純由細胞週期控制甚麼時候要進行細胞分裂，在細胞週期的上游，有從細胞凋亡開始的一大串反應機制控制了細胞週期，也就是說「細胞的生」有很大一部分是被「細胞的死」所調控的！回到搶灘的戰場，其實後方的士兵是因為前線士兵的死才會繼續向前行呢！
看完這篇文章，你要知道：
細胞凋亡是系統性的細胞死亡，經過核濃縮、核碎裂，最後分裂成凋亡小體。與細胞壞死不一樣，細胞凋亡時，細胞膜不會破裂，也不會產生發炎反應。
E-Cadherin是CAMs中的一種Cadherin，在腸上皮細胞的增生上扮演非常重要的角色。發生細胞凋亡時，E-Cadherin會消失。
EGFR與EGF結合後，會形成二聚體，引發Ras/Raf反應途徑，最後由活化的ERK1、ERK2進入細胞核成為轉錄因子，調控細胞週期的速度。
參考資料：
[1] Hermiston, M. L., & Gordon, J. I. (1995). In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: essential roles in adhesion, maintenance of differentiation, and regulation of programmed cell death. The Journal of cell biology, 129(2), 489–506.
[2] Liang, J., Balachandra, S., Ngo, S., & O'Brien, L. E. (2017). Feedback regulation of steady-state epithelial turnover and organ size. Nature, 548(7669), 588–591.
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