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責任編輯/林翊庭
核稿編輯/王子維
尼采說：「凡是殺不死我的，必能使我更強大。」我想如果尼采在罹患肺炎去世前有機會服用到抗生素，他身體裡的細菌可能也是這樣想的。你一定很疑惑和緊張，為什麼明明是要置敵人於死地，卻反而幫自己造就更可怕的敵人呢？上回我們談過人類精心設計的抗生素導彈如何針對細菌的弱點攻擊，也談到細菌聰明地演化出能夠瓦解導彈威脅的各種方法。難道面對感染時，只要每次都端出最強的抗生素伺候就行了嗎？本篇將從抗生素如何影響細菌的抗藥性說起，清點我們的抗生素武器庫，最後談談目前的戰況和身陷苦戰的我們該如何是好。
吃苦當吃補——細菌抗藥性是如何產生的？
每當談到「細菌抗藥性如何產生」的問題時，總會提到達爾文的天擇說：擁有各種抗藥性基因的細菌原本就存在，而服用不同的抗生素就是將環境中的帶有特定抗藥性的細菌挑選出來。隨著時間過去，倖存的細菌不斷繁殖，最後形成了群體的抗藥性。其實，這樣的描述不能完美地解釋抗藥性是如何產生的——這些抗生素導彈不只能當作環境中自然淘汰的條件，甚至還會促進新的抗藥性產生，或是讓抗藥性基因在同種或不同種的細菌間複製和交換！更神奇的是，在某些情況下，促使抗藥性基因這種超級裝備在細菌間流通的動力竟然就是抗生素本身[1]。不是吧？和隊友共享超級裝備不是遊戲裡才會發生的事嗎？甚至…敵人的武器還能促進對手共用裝備？透過實驗佐證，科學家發現了抗生素促使抗藥性產生或傳遞的三種方法：
人類的導彈攻擊促進超級裝備在敵軍流通：我們知道細菌的抗藥性基因常存在於細菌的質體中，而某些基因序列能夠透過酵素，從一個質體中切割出來，再植入另一個質體中，影響細菌的基因表現和抗藥能力[2]。我們將這種可以改變他們在序列上的位置的基因稱之為轉座子（Transposon）。正因為這段特別的基因序列能自由地在質體之間轉換，像是DNA序列中跳躍的仙子，所以又被稱為「跳躍子（Jumping Gene）」。在一個研究中發現，加入了四環黴素（Tetracycline）這種抗生素會使擬桿菌屬（Bacteroides）中對四環黴素有抗性的跳躍子傳送至不同的細菌中的機率提升100至1000倍[1]。於是，抗生素的攻擊讓跳躍子轉移基因的能力充分的發揮，反而增加某些細菌的存活機率。
人類的導彈攻擊促進新的超級裝備產生：從上篇討論抗生素殺菌的機制中，我們可以發現：多數的抗生素都是為了要防止細菌分裂繁殖，而將他們的細胞壁、蛋白質、DNA序列擾亂或破壞。有些專門擾亂細菌DNA序列的抗生素，例如絲裂黴素（Mitomycin-C），就可能在破壞DNA的同時造成細菌突變，而突變的DNA又透過核糖體轉譯出和原本不同功能的蛋白質。這些蛋白質，很不幸的，可能就是細菌產生抗藥性的原因。你可能會想：那把DNA序列直接扭曲或破壞掉不就行了？恩…事情可能沒這麼簡單。有研究發現，即使細菌被殺死，甚至是被紫外線照射而破壞DNA序列的排列，死細菌帶有抗藥性基因的質體還是可以透過接合作用（註1）傳送給活細菌，讓抗藥性基因長存於細菌大軍中[3]。
人類的導彈攻擊促進超級裝備解鎖新性能：如果將抗藥性基因比喻成細菌的超級裝備，那麼細菌對不同藥物的抗性就是超級裝備的不同性能。抗生素除了會提升突變率和加速基因在細菌之間複製和流通外，竟然也會啟動細菌對其他不同種藥物的抗性。水楊酸（Salicylate）是一種抗生素的成分，但使用這樣的物質會促使多重抗藥性基因操縱組（Multiple-Antibiotic-Resistance Operon）轉譯，讓細菌對四環黴素等三種抗生素產生抗性[4]。
有了這些發現，就能解釋抗藥性基因在這場人菌大戰中是如何演化 ; 而抗生素的使用可能是加速演化過程的因素之一。我們很難阻止新的抗藥性基因出現，但這些研究能指引新藥研究的方向，以及提供醫療上使用抗生素的參考。
清點武器庫—抗生素還要分級？
作戰時，我們希望能盡量減少敵方可以作戰的人數，也希望能盡量讓我方的戰力不被耗損。所以當我們在身體裡投下抗生素導彈時，就要在保持對細菌的殺傷力的同時，也避免對我方的組織產生副作用，這稱為抗生素的選擇性毒性。我們能使用的各種抗生素導彈有威力的不同——可能是廣效，也就是對多種細菌有效；也可能是窄效，只對專一種細菌有效，同時也會有副作用的差異。我們希望將強大的武器留給對付強大的細菌 ; 較弱的武器對付較弱的細菌，「殺雞不用牛刀」是我們決定施用抗生素時的參考依據之一。為什麼不要每次都用最強的武器來對付就好了呢？因為服用太強的抗生素可能造成細菌的抗藥性，當下次再遭受感染就會更難以治療。
古代戰爭中，我們總會將威力較弱，卻能廣泛殺敵的士兵擺在前線衝鋒陷陣；而威力強大，卻對少數兵種有效的強力武器則安排在後線給予敵方致命的一擊。承襲著古人的智慧，我們也將抗生素依照它們對各種細菌的殺傷力和殺傷範圍大小，區分出前線與後線，以更有效率的對抗細菌感染。目前抗生素依照健保給付標準和醫師臨床經驗簡單分成一、二、三線抗生素。第一線抗生素，也就是俗稱的前線抗生素，對很多細菌或黴菌都有效，但遇到有抗藥性的病原可能就無法有效清除。第一線相對於後線抗生素較不會對身體產生副作用。對於服用過抗生素，或是已經有抗藥性的病人來說，就會給予第二線的抗生素治療。第三線，也就是殺傷力最強、最窄效的抗生素，則是專門用來治療有多重抗藥性的細菌。你可能會問，我們能不能阻止細菌再產生抗藥性呢？目前看來，細菌因為我們使用抗生素而產生抗藥性是必然的事，但我們能夠透過合理的抗生素使用來延緩細菌出現抗藥性的速度！
最後一個小小的叮嚀，合理的抗生素使用除了不隨便服用強效抗生素外，也要記得把每次療程中的抗生素吃完，即使吃藥真的是個不討喜的過程。細菌要造成症狀都需要超過身體的最低致病菌數或濃度，所以就算我們並未感到不舒服，也不代表體內的細菌都被消滅了。如果沒有繼續服用完抗生素，可能就會讓剩下的細菌突變出抗藥性，引起更嚴重的感染又增加治療的難度！
SLEK戰情室：新勢力的加入有助人類對抗細菌？
根據美國疾病控制與預防中心的報告，目前全球已有多種有多重抗藥性的超級細菌，如上篇提到的MRSA，患者常在醫院中被感染。介紹抗生素分級時，你一定很好奇，如果第三線抗生素，也就是我們的殺手鐧，都對這些超級細菌無效該怎麼辦？這時如果著重在開發新的或更強效的抗生素，也許要花上多年時間和可觀的經費；更糟的是，這仍然沒有解決細菌會演化出抗藥性的問題。對於裡外都暴露在充滿細菌環境中的我們來說，對抗細菌是一個無法避免且必須解決的問題。於是，科學家開始思考，訴諸原本在生物界就能夠威脅細菌生存的「生物」——我們找到了噬菌體（Bacteriophage）。
以毒攻「菌」？聽起來夠荒謬吧！其實，噬菌體是一類可以感染並殺死細菌的病毒，他們並不吞噬細菌，而是將自己的遺傳物質注射入細菌細胞內。他們就像是造物主創造的專業細菌殺手，不同的噬菌體則會專門感染不同的細菌。在一篇2019年的研究中，一位患有膿瘍分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）這種多重抗藥性細菌的病患，利用篩選出專門殺死這種細菌的噬菌體治療，讓原本連抗生素都束手無策的感染症狀獲得好轉，不僅皮膚病變在短時間內快速痊癒，也改善了損壞的肝功能[5]。在世界開始正視超級細菌議題而逐漸限制抗生素的使用時，噬菌體療法逐漸成為研究的熱門領域。
強大的細菌感染促使人類積極尋找和研發更多種類的療法，而抗生素的出現也加速了細菌的演化。這場跨越細菌域與真核域間的戰爭似乎不會有止息的一天，然而我們仍有辦法避免戰鬥的發生。嚴重的細菌感染常見於小孩和老人，而我們也應該特別小心 ; 平常也可以勤洗手和保持良好的衛生習慣，並且減少進出醫院的機會，即使進醫院也要記得帶口罩和不亂摸醫院的設施。下次如果有人對細菌和抗生素不太了解，就請你向他們介紹這場道高一尺，魔高一丈的微型戰爭吧！
看完文章後，你應該會知道：
1. 抗生素可能促使細菌抗藥性基因的產生及流通：
提升跳躍子傳遞的機率
提升DNA突變機率
啟動細菌對其他不同種藥物的抗性
2. 選擇抗生素的依據與分級
3. 噬菌體療法的出現如何幫助人類對抗細菌
參考資料：
[1] Salyers, A. A. (1995). Antibiotic resistance gene transfer in the mammalian intestinal tract: implications for human health, food safety and biotechnology. RG Landes Company.
[2] Babakhani, S., & Oloomi, M. (2018). Transposons: the agents of antibiotic resistance in bacteria. Journal of basic microbiology, 58(11), 905-917.
[3] Heinemann, J. A., & Bungard, R. A. (2006). Horizontal gene transfer. Reviews in Cell Biology and Molecular Medicine.
[4]Heinemann, J. A. (1999). How antibiotics cause antibiotic resistance. Drug discovery today, 4(2), 72-79.
[5] Dedrick, R. M., Guerrero-Bustamante, C. A., Garlena, R. A., Russell, D. A., Ford, K., Harris, K., ... & Hatfull, G. F. (2019). Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nature medicine, 25(5), 730.
註一：
用過iPhone的你一定知道AirDrop的功能，其實細菌也可以做到類似的傳輸和分享。透過一隻細菌表面的性纖毛（Sex Pili）在相鄰的另一隻細菌細胞壁上形成一個通道，就能將自己質體DNA的其中一股傳送給另一隻細菌，再各自複製成完整的質體。這樣將質體或其他遺傳物質轉移到其他細菌中的過程，稱為接合作用（Conjugation）。