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文/洪晨瑋
圖/胡睿珊
癌症素來是醫學界想要攻克的關卡之一。在多年的研究之下，不同的治療手段也如百家爭鳴一般不斷發展、更新。其中有一群科學家總是將希望放在人體自己的免疫系統上，希望能靠病患個人的力量戰勝癌症。雖然對癌細胞來說，正常的免疫系統有許多破綻，不過科學家也試著改造我們的免疫系統，發展免疫療法（Immunotherapies），以達到消滅癌細胞的效果。其中一種療法就是嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T cell therapy）。今天就讓我們一起看看箇中原理吧。
療法原理：免疫辨識諜對諜
在整個免疫系統運作的過程中，最重要的環節就是「敵我辨識」。如果辨識系統過於薄弱，則會引狼入室；反之，如果過於嚴格，就會誤判情勢，讓正常細胞受波及。負責辨識的其中一種白血球是胞殺型T淋巴球（Cytotoxic T lymphocyte）。胞殺型T淋巴球的辨識過程可由兩項身分認證主導：其中一個為MHCⅠ，可以將體細胞內某些蛋白質碎片呈現在細胞表面給前來「盤查」的免疫細胞。如果蛋白質碎片是正常的，就相當於這個細胞出示了良民證；如果呈現出來的蛋白質碎片不對，那代表這個細胞可能產生突變或是已經受到感染，有待消滅。另一個身分認證就是共調節配體（Co-regulatory ligand）：即便體細胞透過MHCⅠ呈現的蛋白不正常，缺乏共調節配體的胞殺型T淋巴球也沒有能力殺死這個細胞，還需要活化性的共調節配體（Co-stimulatory ligand）協助，例如CD28蛋白即需要和其他細胞表現的B7家族蛋白質結合，才能讓胞殺型T細胞有效發起攻擊。值得一提的是，除了活化性的共調節配體以外，人體內還有抑制性的共調節配體（Co-inhibitory ligand），例如PD-1與其他細胞表現的PD-L1結合，則會阻止胞殺型T淋巴球的免疫反應[1]。
癌細胞躲避胞殺型T淋巴球攻擊的方法有許多種，其中兩個是靠著隱藏MHC複合體以及表現抑制性的共調節配體[2]。不過，再怎麼完美的隱藏都還是可能有破綻。每種細胞的表面都有特殊的蛋白質，稱為細胞表面標記（Cell surface marker）。透過不同細胞特殊的表面標記可以辨認出這個細胞的種類，而癌細胞當然也不例外。時至今日，科學家已經找到十幾種在癌細胞上時常出現的表面標記，例如血癌中的CD19蛋白、頭頸癌的CD44蛋白。只要掌握了它們的蹤跡，癌細胞就可以說無所遁形。
製造CAR-T 細胞
瞭解了偵測癌細胞的手段與原理，接著看看科學家如何「改造淋巴球」，讓它們能夠精準的辨認癌細胞，並確保不受癌細胞的干擾順利活化，以達到消滅癌細胞的目的。要達成「辨認」並不算太難，透過針對癌細胞表面標記的抗體可以與癌細胞結合。例如Kymriah®療程就是製造針對CD19蛋白的抗體。科學家先合成一段可編碼出抗體變異端以及胞殺型T淋巴球受體傳訊次單元的DNA，再將這段DNA送到由病人身上抽取出來的胞殺型T淋巴球。這樣一來，這些T淋巴球表現的新受體就由兩個部分組成：能結合到癌細胞表面的抗體變異端以及能啟動細胞後續免疫機制的傳訊端，而這個人工合成的新受體就稱為嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，縮寫CAR）[3]。由於抗體變異端沒有接收抑制訊號的部位，所以不受癌細胞的抑制機制干擾。只要再將有了CAR的T淋巴球增殖、注射回病患身上，它們就能夠上前線毫不停滯的奮力作戰，殺死癌細胞。
這個療法真的有效嗎？
雖然理論看似完美，而且經改造過的T淋巴球具有長效性、精準性等優點，對淋巴球的基因編輯技術與相關研究也是如火如荼的進行著，改造成功的機會越來越高，但是從CAR-T療法參與臨床試驗以來，許多沒有預料過的副作用也逐漸浮現。不過這些副作用並不是毫無原則可循，反倒是和整個免疫系統的基本運作原理有密切的關係。下期的文章將會為大家解開免疫系統和CAR-T療法之間更複雜的謎團。
讀完這篇文章，你應該要知道：
自體細胞辨識的重要性與基本概念
癌細胞如何抑制胞殺型T淋巴球
如何製造嵌合抗原T淋巴球
參考資料
[1] Spranger, S., & Gajewski, T. F. (2018). Mechanisms of tumor cell–intrinsic immune evasion. Annual Review of Cancer Biology, 2, 213-228.
[2]Sun, J., Chen, L. J., Zhang, G. B., Jiang, J. T., Zhu, M., Tan, Y., ... & Zhang, X. G. (2010). Clinical significance and regulation of the costimulatory molecule B7-H3 in human colorectal carcinoma. Cancer immunology, immunotherapy, 59(8), 1163-1171.
[3] Miliotou, A. N., & Papadopoulou, L. C. (2018). CAR T-cell therapy: a new era in cancer immunotherapy. Current pharmaceutical biotechnology, 19(1), 5-18.
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