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文/洪晨瑋
圖/胡睿珊
上一期懶人包中我們簡述了CAR-T療法的原理：利用生物工程技術製造帶有嵌合抗原受體的毒殺型T淋巴球。這些T淋巴球可以減輕受到癌細胞的干擾，針對癌細胞成功發動攻擊。不過凡事必有優缺點，在注射CAR-T淋巴球後，患者就有可能出現高燒、低血壓、肺水腫、四肢水腫等症狀，嚴重時甚至會引發多重器官衰竭[1]。另外，接受CAR-T療法的患者也有可能出現高血鉀、急性腎功能衰竭等問題，究竟在T淋巴球執行任務時出了什麼問題？科學家又將如何彌平這些副作用呢？
細胞激素釋放症候群？
上一段提及的高燒、四肢水腫等症狀在臨床上稱為「細胞激素釋放症候群」（Cytokine release syndrome，縮寫CRS）。要說明這種症狀以前，得先談談細胞激素究竟是什麼東西。簡單來說，細胞激素是特定細胞製造並釋放的蛋白質或多肽。可以把它們想成人體內的軍令，透過傳遞不同的軍令給免疫系統產生防疫的效果(詳情可以參考星星之火，可以燎原——淺談發燒機轉)。而細胞激素釋放症候群就是在CAR-T患者血液中觀察到異常高濃度的細胞激素，使人體產生過於激烈、危害正常生理功能的發炎反應。在這類異常的細胞激素中，科學家較為瞭解且和CAR-T療法相關的是IL-6、IFN-γ以及IL-8[1] [2]。
高濃度的細胞激素怎麼產生？
細胞激素其實是免疫細胞間正規的訊息傳遞方式之一，而受過改造的T淋巴球也是利用這種方法傳訊。當T淋巴球的嵌合抗原受體受到癌細胞表面抗原活化後，T淋巴球不僅會攻擊癌細胞，也會釋放出IL-6以及IFN-γ。IL-6的功能之一是促進T淋巴球的分化與成熟[2]，而IFN-γ則會使已活化的免疫系統大將軍— 巨噬細胞更加活躍。巨噬細胞會釋放出多種細胞激素，包含上述的IL-8。IL-8又稱為「嗜中性球趨化因子」，它就像戰場召集令一樣，主要功能是誘使大量的嗜中性球集中到一個區域[3]。接著這些嗜中性球又會釋放出不同的細胞激素。透過傳訊給樹突細胞，再間接活化新的毒殺型T淋巴球。這些T淋巴球抵達癌細胞附近之後會再釋放更多的IFN-γ活化巨噬細胞……。正回饋的效應之下，人體內細胞激素濃度明顯上升，就導致了CRS。
該怎麼克服CRS？
類似上段提到的正回饋活化機制其實一直都存在於正常的人體內，不過一般來說會有一群調節性T淋巴球（Regulatory T lymphocytes）可以充當整個系統的煞車，因此不會有失控的免疫反應發生。如今帶有嵌合抗原受體的T細胞就像是拔除煞車一般，調節性T淋巴球的煞車能力減弱，才會導致身體的免疫反應失控。臨床上靠著IL-6受體阻斷劑或是巨噬細胞的抑制劑，搭配類固醇等抗發炎藥物來減低細胞激素釋放症候群的影響[4]。由於細胞激素相當多樣，科學家也正在對多種細胞激素阻斷劑進行實驗，期望能有不同的方式控制這些症狀。
解決了CRS，還有TLS？
在癌症治療的過程中，還有一種有些類似CRS的症狀會發生在病患身上，稱為腫瘤裂解症候群(Tumor lysis syndrome，縮寫為TLS)。發生TLS的病患會有高血鉀、高尿酸和急性腎衰竭的情況，甚至在動物實驗中顯示TLS可能和CRS一起發生，使得水腫的情況更加惡化[5]。TLS的發生是因為T淋巴球作用時大量殺死癌細胞，導致癌細胞破裂，原先在癌細胞體內的離子、核酸等物質因此大量釋放到血液中，使腎臟代謝能力難以負荷。對於這些症狀，臨床上靠著監控病患的離子平衡，補充水分讓腎臟盡快減輕負擔。
CAR-T療法雖然對付癌症有一定效用，卻會衍生出如CRS、TLS等不少的症狀。隨著我們更了解免疫系統、CRS等症狀的機制，相信我們正在尋找治療癌症的「萬靈丹」的艱辛路途上前進著。
讀完本文，你應該要知道：
細胞激素的功能與細胞激素釋放症候群(CRS)的定義
導致CRS的機制
如何控制CRS？
腫瘤裂解症候群(TLS)的發生與治療
參考資料
[1] Shimabukuro-Vornhagen, A., Gödel, P., Subklewe, M., Stemmler, H. J., Schlößer, H. A., Schlaak, M.,... & von Bergwelt-Baildon, M. S. (2018). Cytokine release syndrome. Journal for immunotherapy of cancer, 6(1), 56.
[2] Bickel, M. (1993). The role of interleukin-8 in inflammation and mechanisms of regulation. Journal of periodontology, 64(5 Suppl), 456-460.
[3] Kishimoto, T. (1989). The biology of interleukin-6. Blood, 74(1), 1-10.
[4] David L Porter, MD, David G Maloney, MD, PhD. Cytokine release syndrome (CRS). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/cytokine-release-syndrome-crs#H4218057537 (Accessed on February 15, 2020.)
[5] Sharpe, M. E. (2018). T-cell immunotherapies and the role of nonclinical assessment: the balance between efficacy and pathology. Toxicologic pathology, 46(2), 131-146.
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