2020年1月12日

《中心法則與RNA藥物》上－－基因如何指揮細胞？

已更新：2020年2月11日

文/洪晨瑋

圖/胡睿珊

　　從種豌豆的孟德爾解開遺傳規則以來，科學家漸漸開始對遺傳訊息有了認識。在20世紀以來，DNA結構的解密更是讓生物以及醫學界進入了基因與基因體時代。人們開始能夠探究遺傳疾病的源頭，試圖解決這些困擾病患家族已久的問題。不過看看DNA、RNA、沉默、活化、磷酸化……這麼多複雜的調控機制之中有沒有一個簡單的規則可循？讓我們先從基因如何表達談起吧。

細胞執行功能的程式碼：核酸

　　課本會告訴你：「細胞的遺傳訊息儲存在細胞核裡」。但細胞又不像電腦， “訊息”可不是由電訊構成，一定要有一個地方可以好好的保護這些訊息。事實上，細胞核裡的染色體就是由DNA這種分子構成，而DNA就像是電腦的硬碟一樣以實體的方式儲存著遺傳訊息。如果要讀取這些訊息，就要用到mRNA這類分子，將一份基因訊息 “抄錄”，送到細胞質裡。最後，由核醣體這個胞器“翻譯”mRNA，並以tRNA上攜帶的胺基酸為原料製造出蛋白質。上述這個由DNA 🡪 mRNA 🡪 蛋白質的過程就像是電腦不可違背的邏輯程序，是細胞遺傳最重要的 “中心法則”。

DNA出Bug怎麼辦？那就沉默它！

　　看完上述的中心法則，我們知道從DNA到蛋白質的訊號傳遞是環環相扣的，只要阻斷中心法則的任何一個箭頭就可以控制蛋白質的表現。其實除了前面提過的mRNA、tRNA以外，還有不少其他種類的RNA在細胞裡各司其職，例如微小RNA(micro RNA, miRNA)或是小片段干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)。這兩種RNA會和mRNA高度專一的結合阻止核醣體“讀取”mRNA [2]。阻止讀取的方法可能兩個：跟互補的mRNA結合成兩股，使核醣體執行轉譯的過程當中被第二股核酸卡住，所以轉譯無法進行下去。mRNA+siRNA這組雙股RNA結構也有可能會引來一組稱為RISC的蛋白複合體，乾脆就在核醣體還沒出現時把這個不想要的mRNA片段給分解掉。一旦轉譯無法進行，就無法做出蛋白質，細胞的生理反應也就會改變，達到抑制基因表現的效果。

　　因此，科學家利用天然的或化學合成的RNA片段可以模擬siRNA的功能——將化學合成的RNA片段和特定的mRNA序列結合，就可以抑制特定基因的表現，這樣的方法就稱為RNA干擾(RNA interference, RNAi)。在各方面的研究之下，2018年第一個以RNA干擾原理製成的藥物Onpattro (patisiran)經過美國食藥管理局(FDA)正式核准通過，這重要的里程碑為某些罕見遺傳疾病帶來治癒的可能性。