《中心法則與RNA藥物》下－－RNA也能治病？

文/洪晨瑋

圖/胡睿珊

　　在上一篇文章中，我們介紹了世界上99.9%的細胞都遵守的程序：遺傳訊息由DNA傳遞到RNA，最後製造出蛋白質執行生理功能的過程。也就是遺傳的”中心法則”(central dogma)。而我們也知道生物自有一套調節這個過程的方式，其中一個就是用小片段RNA進行RNA干擾(RNA interference)，以調節轉錄的過程，而這個干擾的原理也被科學家拿來應用為藥物。至於其他的調節方式又和RNA標靶有什麼關係？本期將會帶來詳細的解答。

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蛋白質不乖？那就用RNA捕捉它！

　　有追蹤我們前幾篇懶人包的讀者應該還對「免疫」有點印象吧？在〈過敏〉一文中提到抗體具有非常強大的專一性，這專一性來自於蛋白質的兩個特性：官能基和幾何結構。那麼，組成RNA的核苷酸同樣也具有許多不同的官能基，而這些官能基配對後也可以摺疊成變化性極高的各種幾何結構，那它是否可以成為類似抗體的角色呢？答案是肯定的。

　　適體(aptamer)就是一種由科學家設計，具有獨特的立體結構的RNA片段。它可以像抗體一樣用官能基結合特定蛋白質，只要透過篩選，就可以找到適合連接在某一個蛋白質的特定RNA片段。一旦接上RNA，蛋白質就會比較容易被分解或是失去功能，這樣一來就能夠操控中心法則的最後一步，讓細胞乖乖聽話。適體因為兼具抗體的高專一性，又比抗體多了一個大優點：大小遠比蛋白質還小很多，因此更不容易引發白血球的免疫反應[1]，所以副作用比較小一些，也成為許多藥廠研究的新寵兒。其實，早在2004年，FDA就核准了適體作為治療黃斑部病變的藥物，而在Lee等人的研究中[2]指出適體可以有效地阻止小鼠體內的癌細胞轉移。由此可見適體的應用範圍非常廣，可說是RNA標靶治療界的明日新星！

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RNA不穩定？請病毒幫忙！

　　先前提到的作法都是直接把RNA當作藥物送到細胞或組織裡，達到專一的控制某個基因或是蛋白質的效果。但畢竟RNA在人體內很容易被各種酵素分解，所以要治療慢性疾病的效果相對有限。不過在經過科學家深思熟慮之後，他們決定向大自然取經：仔細想想，自然界裡無處不在的病毒不就能夠將RNA或DNA穩定的運輸到細胞內嗎？於是，科學家改造病毒或參考病毒結構設計蛋白質外殼給RNA，讓它們能順利抵達目的地。就在兩年前，《自然》期刊上報導了一個重要突破[3]：人工設計的蛋白質外殼在經過篩選之後可以 讓RNA在血液中存續的時間從少於5分鐘延長到4小時以上，和自然存在的病毒差不多。相信在未來更多的研究努力之下，科學家能夠發展出更妥當的保護外殼，讓RNA更加穩定，療效更好的藥物能夠因運而生。

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讀完本文，你應該要知道：

1. 複習中心法則的內容

2. RNA標靶藥物：適體的功能與優點

3. RNA標靶藥物的困境與可能的解決方法

參考資料

[1] Eyetech Study Group. (2002). Preclinical and phase 1A clinical evaluation of an anti-VEGF pegylated aptamer (EYE001) for the treatment of exudative age-related macular degeneration. Retina, 22(2), 143-152.

[2] Lee, Y. J., Han, S. R., Kim, N. Y., Lee, S. H., Jeong, J. S., & Lee, S. W. (2012). An RNA aptamer that binds carcinoembryonic antigen inhibits hepatic metastasis of colon cancer cells in mice. Gastroenterology, 143(1), 155-165.

[3] Butterfield, G. L., Lajoie, M. J., Gustafson, H. H., Sellers, D. L., Nattermann, U., Ellis, D., ... & Ravichandran, R. (2017). Evolution of a designed protein assembly encapsulating its own RNA genome. Nature, 552(7685), 415.