懶懶人包：齊考諾肽( Ziconotide )—來自僧袍芋螺(Conus magus)的止痛劑

責任編輯/葛芳瑜

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引言

腹足綱的物種佔了軟體動物門中的大約四分之三，大多數的動物都是水生的，少數陸生的例子就是大家所熟知下雨天時常在路上爬，可能還會不小心踩到的蝸牛。肉食性的牠們，會有各自捕食的方式，像是今天的主角—僧袍芋螺—就會利用自身分泌的毒液注入到齒舌〔註1〕後，將齒舌當作魚叉，當獵物靠近就將含有毒液的魚叉射入獵物體中麻痺獵物，最後，吃掉！[1]

既然毒液能夠麻痺獵物，那麼是不是也可以麻痺人呢？答案是……可以！而且早在2004年時就已經是美國的合法藥品了，是由毒素中ω-conopeptide MVIIA的合成形式—齊考諾肽—所製成，用來舒緩慢性疼痛的止痛劑。

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所謂疼痛

根據國際疼痛研究協會( International Association for the Study of Pain )定義，疼痛是因確實或可能的組織傷害而引起感官不適及心情不愉快的經驗。由持續的時長、強度進行分類，可簡單分成兩類，急性以及慢性疼痛。急性疼痛是突然發生且會因為逐漸癒合而不再感到疼痛，跌倒受傷所造成的傷口疼痛就是屬於急性疼痛，相對地，慢性疼痛是長時間、反覆發生的，通常都和因疾病而引起的組織發炎或是神經受損引起的疼痛有關，典型的例子有關節炎、癌症引起的疼痛。[2]而不管是何種慢性疼痛，長時間的反覆發作是會影響一個人的心情、個性以及人際關係，有慢行疼痛狀況的人通常都會有憂鬱傾向、睡眠障礙、疲勞以及身體機能下降的情況。所以說止痛雖然不治本，但能讓人有較好的生活品質，減緩不適， 對於整個治療的過程會有加分的效果，先不痛了，就願意配合療程了。

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齊考諾肽的作用

知道疼痛後，接下來就要止痛。過去有研究發現，當周圍組織發炎或神經受損時，位於背角( dorsal horn )處的N型鈣離子通道會有活化的現象，後來也證實了N型鈣離子通道和傷害感受(Nociception)的訊號傳遞有關，而齊考諾肽對N型鈣離子通道具有高度的親和性，因此經由鞘內注射將藥注射到腦脊隨液中後，直接作用在中樞神經系統，可以阻斷通道活化，達到止痛的效果，適合用於對鴉片類藥物〔註2〕止痛效果不佳的病患。

古人云：「是藥三分毒。」從毒液提取出的藥物，就算是法定範圍內給予劑量，也還是有副作用，像是頭暈、幻覺、認知障礙…等，劑量的不同，讓副作用有輕重之分，當劑量高時，副作用會更加明顯，也因為如此，劑量的控制顯得相當重要，特別要注意的還有齊考諾肽有使人抑鬱加劇的情形，因此具有精神病史的病患並不適用此藥。

還記得剛剛提到的鞘內注射嗎？將藥物直接注射到腦脊隨液的給藥方式。有些人可能會好奇，怎麼不直接利用靜脈注射這種較為輕鬆地給藥方式？那是因為齊考諾肽無法通過血腦障壁以發揮藥效。那如果是口服的呢？有假設指出利用口服的方式，反而可能造成更多的副作用，因為N型鈣離子通道不只存在於背角處，而其他地方的N型鈣離子通道所影響的功能不盡相同，阻斷其他功能的通道，反而偏離了原本的意義。[3]

利用鞘內注射給藥的齊考諾肽的確可以有效舒緩慢性疼痛，可是因為副作用的關係限制了劑量的使用也限制了使用的族群。但不能否認的，利用芋螺毒素製成止痛藥的成功，為止痛藥物的開發又開闢出了新路。

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讀完本文，你應該要知道：

1. ω-conopeptide MVIIA（芋螺毒素）的合成形式為齊考諾肽

2. 阻礙N型鈣離子通道來止痛

3. 副作用的關係，有精神病史的人不適用

4. 利用鞘內注射而非口服及靜脈注射的原因

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〔註1〕齒舌：軟體動物特有構造，可以幫助進食。

〔註2〕鴉片類藥物：像是嗎啡( morphine )這種有生理依賴性的藥物，當劑量驟降或突然終止給藥，會出現戒斷症，因此正確的使用(由小劑量逐漸增加)很重要。

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參考資料：

[1] Olivera, B. M., Gray, W. R., Zeikus, R., McIntosh, J. M., Varga, J., Rivier, J., ... & Cruz, L. J. (1985). Peptide neurotoxins from fish-hunting cone snails. Science, 230(4732), 1338-1343.

[2] McGivern, J. G. (2007). Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain. Neuropsychiatric disease and treatment, 3(1), 69.

[3]Schmidtko, A., Lötsch, J., Freynhagen, R., & Geisslinger, G. (2010). Ziconotide for treatment of severe chronic pain. The Lancet, 375(9725), 1569-1577.